Gaceta Médica de Caracas
versión impresa ISSN 0367-4762
Gac Méd Caracas. v.116 n.1 Caracas mar. 2008
Niccoló Paganini Virtuosismo y patología (1782-1840)
Dr. Juan José Puigbó
En este trabajo se presentan rasgos biográficos de uno de los arquetipos del virtuosismo del violín, Niccoló Paganini (1782-1840), quien nació en la ciudad de Génova y falleció en la ciudad de Niza. Ha sido considerado como el "Padre de la moderna técnica del violín".
Se hace una breve síntesis de la valiosa contribución de la escuela italiana del violín en la época pre-Paganini, integrada por destacados compositores y ejecutantes. Se destaca la influencia italiana en el desarrollo del arte de la ejecución del violín. En la biografía de Paganini se describen sus grandes habilidades que lo llevaran a ser considerado como el violinista asombroso, original único e irrepetible en la historia de la música. Las cualidades excepcionales de este músico se atribuyen a un factor genético, asociado a su capacidad intrínseca y a su entrenamiento. Se hace una descripción de las características somáticas peculiares que poseía Paganini basada en las descripciones médicas y de algunos músicos contemporáneos. Se ha planteado por diversos autores la hipótesis de que el músico sufría de un trastorno hereditario del tejido conectivo y se han propuesto dos posibilidades: la de un síndrome de Marfan o la de un síndrome de Ehlers-Landos. Se presenta un resumen de los criterios clínicos y bioquímicos que caracterizan a estas afecciones.
Lo que parece bien fundamentado es que padecía de un "síndrome de hipermovilidad articular" cuya verdadera naturaleza es conjetural aun cuando cabe inclinarse por la hipótesis de un subtipo III, hipermóvil de Ehlers-Danlos. Este padecimiento lo afectó a lo largo de su existencia, pero contribuyó a que fuese el violinista irrepetible que es como es recordado en la historia de la música.
La enfermedad
El testimonio del médico: una extraña apariencia (1831)
Son valiosísimas las informaciones suministradas por el médico de Paganini de nombre Francesco Bennati de París (6) quien hace la descripción acuciosa de la extraña figura y de ciertas características somáticas del violinista. De acuerdo con el doctor Bennati "Paganini era pálido, delgado y de mediana estatura, aun cuando sólo cuenta con 47 años de edad, su delgadez y la falta de dientes le ha ocasionado el hundimiento de la boca y hace que la barbilla, le sea más prominente, todo lo cual, le confiere el aspecto de representar mayor edad que la que tiene. A primera vista, su cabeza es voluminosa y está sostenida por un cuello largo y delgado, por lo cual ofrece una acentuada desproporción con sus delicadas extremidades".
Esta imagen extraña se acentuaba por su frente: "que es alta, ancha y cuadrada, su nariz aquilina, su boca irónica.... sus orejas amplias y protuberantes con la cavidad que era profunda del pabellón de la oreja, el pelo negro desgreñado que contrasta con la palidez de su piel... Su pecho es estrecho y redondeado; su lado izquierdo es ligeramente menos amplio que el lado derecho y está ligeramente deprimido en su parte superior. La respiración es igual y fácil, aun cuando el lado derecho se distiende algo más que el izquierdo.... Permítaseme hacer notar, la manera como él sujeta y coloca su violín o la posición en la cual a veces pone su brazo, y entonces dígame si hay algún artista que sea capaz de imitarlo. Por ejemplo, quien otro, para producir cierto efectos, podría ser capaz de cruzar sus codos y colocarlos casi uno sobre el otro, delante de su pecho..."
"¿Dónde más, excepto en Paganini encontrarnos una disposición natural que facilite prodigiosamente su ejecución: su hombro izquierdo se encuentra en una posición de una pulgada más alta que el otro, lo cual cuando él se pone de pie y sus brazos le cuelgan hace que el derecho parezca más largo que el izquierdo? Y la extensibilidad de los ligamentos capsulares de ambos hombros, la flojedad o relajamiento de los ligamentos que conectan las muñecas con el antebrazo, los carpos a los metacarposy a las falanges ¿Quién más tendrá estas (características) y así tener la habilidad para hacer lo que hace?.... Sus manos no son desproporcionadas en tamaño, pero tienen el doble de alcance por la extensibilidad que logra por todas sus partes. Por ejemplo, él es capaz de impartir a las primeras falanges de los dedos de su mano izquierda... un extraordinario movimiento de flexión, a los cuales sin mover la mano, los conduce con una dirección lateral a su flexión natural y esto (lo hace) con facilidad, precisión y rapidez. La naturaleza lo debe haber dotado de una disposición orgánica ajustada a una práctica perfecta...."
En síntesis, de acuerdo con esta precisa descripción que nos hace Bennati quedan puestas en relieve una serie de características somáticas peculiares que poseía Paganini: 1. Las alteraciones somáticas y esqueléticas (las orejas amplias y protuberantes, con la cavidad auditiva profunda, el volumen de la cabeza y las citadas características faciales, la asimetría del tórax, el cual es descrito como estrecho, redondeado y deprimido, la elevación del hombro izquierdo). 2. La hipermovilidad y la flojedad de las articulaciones, por él mencionadas. 3. Además cabe la posibilidad de que la enfermedad periodóntica que sufrió, con pérdida temprana de la dentadura, pudiera ser otra manifestación ligada al mismo padecimiento. La elevación del hombre izquierdo con respecto al derecho, es un dato sugestivo de que tenía cierto grado de cifoescoliosis. La hemorragia pulmonar (1833) puede relacionarse con afección broncopulmonar (con menos probabilidad TBCP) o con diátesis hemorrágica.
Genética, capacidad intrínseca y entrenamiento
Los hallazgos mencionados suministran una base para sustentar la tesis (7) de que el ilustre artista padecía de un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por ciertas anormalidades, especialmente por la hipermovilidad articular, así como por la flojedad que poseía este tejido en el artista.
Pero además, de la intervención del factor patológico mencionado, no es menos cierto, también que el entrenamiento a que se somete cualquier violinista contribuye al desarrollo de ciertas características somáticas que propenden a mejorar la ejecución. En Paganini se produjo una asociación de su extraordinaria capacidad innata como músico con un trastorno hereditario del tejido conectivo, a lo cual se le sumaron las habilidades adquiridas por el entrenamiento.
La patología
La salud de Paganini
Como ya se mencionó Paganini sufrió de mala salud precozmente, padecimientos que empezaron en la niñez, duraron toda su vida hasta la adultez y lo acompañaron hasta su muerte. Fueron innumerables los facultativos que le brindaron atención médica tales como, Magendie, Borda, Hahnemann, Martecchini (en Viena), Sirus Pirondi (en Marsella) y Francesco Bennati (en París), que lo examinaron en el curso de una existencia que estuvo plagada de achaques y de sufrimientos físicos. Llegó incluso, a suspender por motivo de sus enfermedades y dolencias los conciertos entre 1821 al 1823.
Rasgos somáticos
El aspecto general era muy llamativo y su figura era característica: extraña, bizarra, fantasmagórica, lo cual, lo hacía inconfundible, y que fuese observado por la gente, cuando deambulaba por la calle. La palidez cadavérica de su rostro, su pelo negro desgreñado, su delgadez, sus brazos colgantes, la disposición angulada de su cuerpo y la vestimenta oscura contribuían al aspecto demoníaco. Pero estas impresiones se esfumaban cuando el artista dejaba oír el sonido de su instrumento. En cuanto a su temperamento, era considerado como excesivamente nervioso. La talla: era de una talla mediana. Las manos: eran de forma y longitud normales. Pero de acuerdo con Guhr podía alcanzar más de 15 cm desde el índice hasta el dedo meñique, conservando el control del tercero y cuarto dedos. El testimonio del Dr. Martecchini de Viena es importante al respecto, así, al referirse a las características y condiciones de su mano izquierda, nos dice: "es asombroso lo que puede hacer con ella; el puede mover todas las articulaciones lateralmente y puede doblar hacia atrás al pulgar hasta tocar el dedo meñique. Mueve sus manos con tanta flexibilidad como si no tuviese músculos o huesos" (7).
El Dr. Sirus Pirondi anotó a su vez: "la clavícula está conformada de tal manera que le permite sostener al violín con firmeza con la ayuda de la barbilla, sin requerir el soporte de la mano izquierda, lo que le da una perfecta libertad técnica. La forma y blandura de su mano izquierda son realmente únicas; por ejemplo, el puede doblar el pulgar hacia atrás en un grado extraordinario y sin el más mínimo esfuerzo. Se pensó alguna vez, que sus dedos eran desusualmente largos, pero esto constituye un gran error. Ellos son de longitud normal en reposo pero muy delgados y finos. Al tocar, ellos pueden extender su alcance de una manera que sólo los sabios pueden explicar" (7). Entre los múltiples padecimientos que sufrió Paganini figura la sífilis, también padecía de tos persistente y en una oportunidad tuvo expectoración hemoptoica, sufría de molestias intestinales y presentaba los efectos del tratamiento mercurial para la sífilis (estomatitis). También tuvo problemas visuales (pérdida de la visión) y pérdida de la voz, que en los últimos años de su existencia llegó hasta alcanzar la afonía completa.
La hipótesis
En estos rasgos somáticos donde predomina la condición de la hipermovilidad de las articulaciones, se ha llegado a plantear la hipótesis de que Paganini padeciese de un trastorno hereditario del tejido conectivo, habiéndose postulado dos posibilidades: de que se tratase de un síndrome de Ehlers-Danlos (7) o bien de un síndrome de Marfan (8).
Es sobre esta hipótesis que nos vamos a permitir centrar la discusión: Paganini padecía de un trastorno hereditario del tejido conectivo
Estas enfermedades producen anomalías múltiples en diversos sistemas del organismo y están relacionadas con mutaciones en los genes correspondientes a los componentes del tejido conectivo o de sus enzimas y que en su mayoría se heredan según un patrón mendeliano simple (9-12).
El síndrome de Ehlers-Danlos (SED)
Mckusick (10) nos ha suministrado algunos datos históricos sobre esta afección. La primera descripción se le debe a Job van Meekeren (13), cirujano de Ámsterdam, quien describe en 1682, la gran distensibilidad de la piel que presentaba un joven paciente español, de 23 años de edad, el cual podía estirarse la piel que cubría el hemitórax derecho hasta la boca. Al autor ruso Tschernogobow en 1891 (14) se le ha reconocido, a posteriori, el mérito de haber hecho la primera descripción clínica de este síndrome, basada en el estudio de dos casos, donde señaló sus principales características y planteó como substratum la insuficiencia del tejido correctivo. Ehlers (1901) hizo hincapié en la laxitud articular y las hemorragias subcutáneas a que están predispuestos los pacientes (15) y Danlos (1908), destacó las tumoraciones que se desarrollan en el tejido subcutáneo (16).
La herencia dominante autosómica fue clasificada en ciertos tipos a los cuales se han añadido, otras formas autosómicas recesivas y uno es de un tipo recesivo ligado al cromosoma X, así como también, se reconoció la heterogeneidad genética del SED (10). Beighton (17) inicialmente en una monografía sobre la enfermedad (1970), clasificó el SED en 5 formas clínicas diferentes, las cuales han sido extendidas en el presente hasta 10 tipos (1989) (18). En la denominada "clasificación de Berlin (1986),se dividió el síndrome en 11 tipos y posteriormente, se simplificó a 6 tipos, la cual se conoce como la "clasificación de Villefranche". Pero estas clasificaciones revisten un carácter provisional debido a las investigaciones que se encuentran en curso y que irán esclareciendo y aumentando el conocimiento sobre este síndrome.
Se ha sugerido que el defecto atañe a la red del colágeno y en algunos tipos se ha establecido que existe un defecto a nivel molecular. De esta manera, este constituye el primer defecto hereditario del colágeno, que ha sido dilucidado a nivel molecular, fuera de la alcaptonuria (10).
Etiología
El SED es un defecto desconocido de la biosíntesis del colágeno y que, como ya se mencionó, en la mayoría de los casos se relaciona con una trasmisión autosómica dominante. El colágeno es una proteína resistente y fibrosa que juega un papel esencial en la unión, la consolidación de las células y la que proporciona elasticidad a los tejidos corporales. Es una afección rara, estimándose su prevalencia en 1 por cada 5 000 o 10 000 sujetos vivos, que afecta a hombres y mujeres de todas las razas y grupos étnicos. Se han registrado cerca de 500 pacientes en la literatura mundial. La prevalencia en el sur de Inglaterra de todas las formas del padecimiento es de 1 entre 160 000 (19).
El defecto del colágeno se caracteriza por la debilidad del tejido conectivo. Se asocia con frecuencia a la disfunción mecánica y a la hipermovilidad articular, hecho medular del síndrome hereditario clásico "del SED". Se han registrado 10 tipos de SED, algunos de los cuales incluyen algunos subtipos. En algunos de estos se han encontrado defectos moleculares. En el término colágeno se incluyen una familia de proteínas que comprende, al menos 15 diferentes moléculas, cuyas sub-unidades (cadenas alfa) son los productos de al menos 18 genes (18,20). Los colágenos más importantes desde el punto de vista mecánico son los tipos I, II, y III y posiblemente el V (18).
La estructura de todos los colágenos de este grupo principal son similares. Todos son sintetizados inicialmente, en formas de elevado peso molecular, conocidas como procolágenos. Estos procolágenos intersticiales contienen dos clases de dominios estructurales, el colágeno triple helix y el dominio globular.
El tipo I, es el principal componente de los tendones, ligamentos y cápsulas articulares y está asociado con una fuerza ténsil elevada. El tipo II, se encuentra en el cartílago, y su estructura está diseñada para resistir el estrés compresivo. El tipo III, se encuentra asociado con el tipo I y se halla en concentraciones elevadas en los tejidos que son extensibles: intestino piel, vasos sanguíneos. El tipo V se encuentra en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos conectivos blandos. Estos tipos constituyen los denominados colágenos intersticiales, que forman fibrillas alargadas con estriaciones transversales, con una periodicidad de 67 nm, visibles al microscopio electrónico (18). El tipo IV está limitado en su distribución a la laminae de las membranas basales.
La estructura de los colágenos intersticiales: los polímeros adoptan una estructura en forma de cuerdas y la disposición de las fibrillas y fibras, es en espirales, helicoidales, las cuales suministran la esencia de las propiedades mecánicas que poseen.
La síntesis del colágeno: es un proceso muy complejo que involucra numerosos estadíos, después que los componentes de las cadenas alfa hayan sido sintetizados intracelularmente.
El SED es como ya se mencionó un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por una tetralogía clínica: la hipermovilidad articular, la extensibilidad dérmica, la fragilidad tisular, las cicatrices cutáneas y la diátesis hemorrágica. Este síndrome de hipermovilidad es debido a la laxitud articular, la cual es capaz de engendrar múltiples complicaciones que producen un cuadro clínico muy proteico.
Tipo I. Forma severa o gravis
Criterios mayores: las manifestaciones cardinales (21).
Este trastorno del tejido conectivo se caracteriza por 1. La hipermovilidad articular (90 %). 2. La hiperextensibilidad de la piel (90 %) sin que ésta sea laxa. 3. La fragilidad tisular (90 %) (dermatorexis)que conduce a la escisión fácil de la piel y a la formación de cicatrices anchas y delgadas (atróficas): conocidas como papiráceas o en "papel de cigarrillo", con una pigmentación oscura sobre las prominencias óseas (especialmente en rodillas y codos) y 4. La historia familiar.
Criterios menores: 1. La piel es blanda y aterciopelada como gamuza húmeda. 2. Los pseudotumores moluscoides que son tumoraciones (organización y calcificación de hematomas) que se encuentran en la vecindad de las áreas de presión y de cicatrización. 3. Los esferoides calcificados subcutáneos (visibles a los RX) que son palpables como nódulos duros, numerosos, parecidos a granos de arroz, en los antebrazos y espinillas. 4. Tendencia a las magulladuras, a las equimosis y a las hemorragias. 5. Hipotonía muscular y retraso del desarrollo muscular. 6. Complicaciones debidas a la hipermovilidad articular (esguinces, lujaciones, sublujaciones, pes planus). 7. Manifestaciones ligadas a la extensibilidad y fragilidad tisular (hernia hiatal, prolapso anal, divertículos, etc.). 8.Complicaciones quirúrgicas: eventraciones. 9. Acrocianosis y fenómeno de Raynaud. 10. Elastosis perforans serpiginosa: una condición rara, de etiología desconocida que cursa con pápulas eritematosas, queratósicas, de configuración serpiginosa. 11. Orejas salientes y estirables. 12. Pliegues epicánticos. 13. La laxitud de las articulaciones de los hombros causan su inclinación y el cuello se observa alargado.
Rasgos clínicos: los rasgos clínicos y las complicaciones incluidas en los criterios anteriormente expuestos evidencian la heterogeneidad genética del síndrome y la variabilidad de su presentación clínica así como la de sus bases genéticas y moleculares (22). La piel tiende a escindirse con el menor trauma y a producir el tipo de cicatrices ya mencionadas.
Defectos bioquímicos: el defecto primario en los tipos más comunes del SED (I, II, III), todavía se desconoce, pero se han encontrado una variedad de alteraciones bioquímicas y morfológicas las cuales se han observado en pacientes seleccionados (12).
Tipo I (Gravis)
Se han encontrado mutaciones en las cadenas del colágeno proalfa 1 (V) o proalfa 2 (V), (COL5A1) (COL5A2) en algunas familias (9). Herencia autosómica dominante (AD).
Tipo II (Mitis)
Similar clínicamente al Tipo I, pero la piel es menos frágil. La base molecular es la misma. Herencia AD.
Tipo III (Hipermóvil)
Se caracteriza por la hiperestensibilidad articular. Tiene cicatrización normal, carecen de piel estirable y no presentan pseudo-tumores moluscoides. Herencia AD. La proporción de casos causados "de novo" se desconoce. El gen causal también se desconoce. En un pequeño subgrupo, se ha encontrado asociado con "haploinsuficiencia tenascina X (gen TNXB)". Estos pacientes tienen las típicas manifestaciones articulares, con piel blanda, sin hiperestensibilidad cutánea (20).
Tipo IV (Equimótico o vascular)
La piel es delgada, traslúcida con venas visibles. Las complicaciones más frecuentes son las rupturas visceral o vascular. Herencia AD. Defectos bioquímicos. Mutaciones en el gen que codifica el colágeno de Tipo III (COL3A1): Síntesis, secreción o estructura anormal del colágeno tipo I.
Tipo V (Ligado al cromosoma X)
Es un tipo raro parecido al SED Tipo II pero este tiene herencia AD y en cambio el Tipo V está ligado al cromosoma X.
Tipo VI (óculo-escoliótica)
La piel es suave, hay hipotonía muscular, escoliosis, laxitud articular. Fragilidad ocular y vascular. El defecto bioquímico: el colágeno es deficiente en hidroxilisina por un defecto en la lisil hidroxilasa (PLOD): procolágenos lisil 2 – oxuglutarato 5 – dioxigenasa.
Tipo VII (Artrocalasia-múltiple congénita)
Presenta una laxitud articular extrema: sub tipos VII-A, VII-B. En el VII –C se presenta una acentuada fragilidad de la dermis o Dermatosparaxis humana. En los tipos VII- A-B se encuentran involucrados los genes del colágeno tipo I (COL1A1 o COL1A2). En el Tipo VII-C se ha observado un defecto de la peptidasa procolágeno. Herencia en los Tipos VIIA- B: AD, en el Tipo VII-C: herencia autosómica recesiva (AR).
Rasgos clínicos de los subtipos de SED
Modificada de Beighton (18)
Manifestaciones clínicas
Hiperestensibilidad dérmica con textura blanda, aterciopelada, pastosa. Cicatrización distrófica. Tendencia a las equimosis (magulladuras). Hipermovilidad articular. Fragilidad del tejido conectivo.
Tipos más frecuentes
Tipo I. Gravis. Manifestaciones cardinales en grado severo. Subtipo clásico
Tipo II. Mitis. Manifestaciones cardinales en grado leve. Subtipo clásico.
Tipo III. Hipermóvil. Manifestación cardinal: hipermovilidad. Hiperextensibilidad dérmica moderada. Cicatrización mínima.
Tipo IV. Tipo vascular o de Sack Barabas o equimótico. Tendencia equimótica severa, hiperpigmentación y cicatrización. Piel delgada, traslúcida con plexos venosos prominentes. Ruptura vascular. Ruptura colónica y de útero. Apariencia facial característica (cara estrecha, nariz delgada, ojos prominentes). Estigmas variables.
Tipo V. Tipo ligado al cromosoma X infrecuente: Manifestaciones cardinales en grado moderado.
Tipo VI. Oculoescoliótica. Manifestaciones cardinales en grado severo. Afectación ocular (Fragilitas Oculi, micro córnea, perforación esclerótica). Escleróticas azules.
Tipo VII. Artrocalasia múltiple congénita. Manifestaciones cardinales con acentuada movilidad articular. Lujaciones articulares múltiples. Estatura pequeña.
Tipo VIII. Periodontal Tipo infrecuente. Manifestaciones cardinales en grado moderado. Periodontitis juvenil severa, retracción gingival, pérdida precoz de la dentadura.
Tipo IX. Síndrome "cuerno occipital": anteriormente. En la actualidad trastorno del transporte del cobre.
Tipo X. Con déficit fibronectina. Tipo infrecuente. Manifestaciones cardinales con textura de la piel normal. Petequias. Striae distensae. Defecto de agregación plaquetaria corregido por fibronectina.
Complicaciones del SED
Las complicaciones se producen en casi todo el organismo y tiene como substratum la extensibilidad y fragilidad del tejido conectivo. De aquí, se derivan numerosos defectos (16).
1. Manifestaciones articulares: La mayoría se observan en el tipo I (Gravis) y el en Tipo II (Mitis) y consisten en: 1.Lujaciones (20 %), que ocurren en los dedos incluso en el pulgar, en las articulaciones de los codos, hombros, temporomaxilar, rótula, cadera (lujación congénita) 2. Derrame articulares (20 %) de rodillas, tobillos, codos, dedos. Los derrames son un rasgo frecuente en el SED ligado al cromosoma X. 3. Inestabilidad (20 %) del tobillo, rodilla y otros. 4. Anormalidades de la columna vertebral: cifoescoliosis (20 %), columna torácica recta. Asimetría torácica (20 %): esternón deprimido, uniones condroesternales prominentes y otras. 6. Deformidad del pie: Pes planus (50 %), talipes equinovarus (5 %-10 %). 7. Osteoartritis (20 %) más frecuente en la tercera o cuarta década de la vida. 8. Bursitis (8 %-10 %). 9. Calambres musculares (40 %-50 %).
Sistema de Beighton-Horan (18,21)
Este sistema propone una semicuantificación de la laxitud articular mediante un sistema de puntos el cual ha sufrido posteriormente modificaciones: 1)Dorxiflexión pasiva de los dedos meñiques a más de 90º (un punto para cada mano) – dos puntos. 2) Oposición pasiva de los pulgares a los aspectos flexores del antebrazo (1 punto para cada pulgar) – 2 puntos. 3) Hiperextensión de los codos a más de 10º (1 punto para cada codo) – 2 puntos. 4) Hiperextensión de la rodilla a más de 10º (1 punto para cada rodilla) – 2 puntos. 5) Flexión hacia delante del tronco con las rodillas en plena extensión, de modo que las palmas de las manos, descansen planas en el piso – 1 punto. El puntaje oscila entre 0 y 9, la puntuación más alta denota mayor laxitud articular.
2. Complicaciones no articulares
2.1.Cardiovasculares. La acrocianosis es frecuente (20 %-30 %) mientras que no lo es el fenómeno de Raynaud (5 %), sabañones (lesiones criogénicas), venas varicosas (20-30). Soplos inocentes (asimetría torácica). Inicialmente se consideró que los defectos cardíacos estructurales no constituían un rasgo fundamental del SED. Pero, en la actualidad, se reconoce que se presentan con frecuencia en el tipo clásico SED, tanto el prolapso de la válvula mitral, como la dilatación de la raíz aórtica (9). Estas complicaciones, con disección aórtica y ruptura de grandes arterias se observan en el tipo IV, infrecuente, el denominada "arterial" de SED.
2.2.Neurológicas. Las anomalías vasculares intracraneanas no son frecuentes pero muy peligrosas, por la posibilidad de producir sangrado intracraneal. Son probablemente debidas a la distensibilidad y fragilidad de las paredes vasculares, a las cuales, se asocia la tendencia hemorrágica.
2.3.Gastrointestinales. Estas alteraciones se relacionan con la excesiva laxitud del tejido. Entre las complicaciones más frecuentes de este género se encuentran las hemorragias gastrointestinales: hematenesis y melena (< 10 %), la perforación espontánea del intestino (< 2 %), hernia hiatal, divertículos (gástricos, duodenales, yeyunales y colónicos), prolapso rectal (5 %), hernias externas (25 %).
2.4.Oftalmológicas. La afectación del tejido conectivo de la esclerótica se acompaña de distorsión del globo ocular y de miopía (5 %-10 %), estrabismo convergente o divergente (5 %- 10 %), que se atribuye a la laxitud de los tendones de los músculos extrínsecos del ojo, miopía, perforación de la esclerótica y pérdida de la visión (en el tipo VI SED), relacionadas con la fragilidad de la esclerótica y de la retina (desprendimiento).
2.5.Dentales y orales. Están constituidas por anomalías estructurales y de desarrollo (< 5 %) como el paladar ojival y estrecho, así como, el apiñamiento dental, los cuales constituyen rasgos no específicos que se encuentran presentes en la mayor parte de los trastornos hereditarios del tejido conectivo. La enfermedad periodóntica o periodontitis juvenil, ocurre en el subtipo raro VIII de SED (10), pero ahora también se le reconoce como una manifestación potencial del tipo clásico del SED, tipo I y II (21). Esta condición provoca la pérdida temprana de la dentadura. El signo de Gorlin consiste en la habilidad para tocarse la punta de la nariz con la punta de la lengua (hiperelasticidad de la membrana de la mucosa).
2.6.Obstétricas y ginecológicas. Hemorragia antepartum (5 %) y pos partum en las cuales puede ser difícil de conseguir la hemostasia, prolapso uterino (< 5 %), prematuridad (10 %), en relación con la ruptura prematura de las membranas fetales (anormalidades estructurales), la laxitud articular conduce a la dislocación del pubis, hernias.
En la patología sobre los rasgos histológicos, no se ha llegado a establecer un consenso en el SED. Se han descrito anormalidades morfológicas de las fibras colágenas, aumento del tejido elástico del corium, así como anormalidades de las paredes vasculares, las cuales constituyen la base para la diátesis hemorrágica. Sin embargo, se ha postulado que el defecto básico reside en las fibras colágenas y este defecto genético del colágeno constituiría la falla primaria del padecimiento (12). Este defecto explicaría también la fragilidad tisular.
Síndrome de Marfan
Este síndrome fue descrito 1896 por el ilustre profesor de la pediatría francesa Antoine Bernard- Jean Marfan (1858-1942) en el año de 1896 (10) en que describió la condición como dolicoestenomelia (extremidades, largas y finas). Achard, le agregó el término de aracnodactilia, (1902) para referirse a la característica disposición de "dedos en araña". Salle reportó la afectación cardiovascular en 1912. Boerger señaló la "ectopia lentis" como otra importante característica del síndrome en 1914. Weve (1931) demostró la naturaleza hereditaria del síndrome y lo relacionó con un trastorno del tejido mesenquimatoso. Baer, Taussig, y Openheimer describieron la complicación cardiovascular más importante que es la dilatación aórtica y la disección de este vaso en 1943.
Etiología
El síndrome constituye una entidad que tiene, una historia familiar, cursa con una serie de manifestaciones clínicas que Mc Kusick (10) haintegrado con precisión. Algunas son esenciales para establecer el diagnóstico; como son las que afectan a tres sistemas orgánicos, las esqueléticas, las oculares y las cardiovasculares, requiriéndose al menos dos de ellas y preferiblemente las tres para establecer un diagnóstico firme. Es un trastorno con trasmisión autosómica dominante. La prevalencia se estima en 1 en 66 000 habitantes para la mayoría de las poblaciones (19).
Existe una variabilidad genética que cursa con diversidad clínica y que implica una anormalidad estructural del tejido conectivo. En alrededor del 80 % de los pacientes con síndrome de Marfan (9) hay antecedentes familiares positivos; en los restantes el síndrome es el resultado de una mutación nueva, en el ovocito o en el espermatozoide de los progenitores.
El síndrome de Marfan se debe a la mutación heterocigótica en el gen de la fibrilina (FBN1) elemento constitutivo principal de las microfibrillas de la matriz extracelular, la cual fue descubierta en 1986 y que abunda en los tejidos que están más afectados por el síndrome de Marfan: aorta ascendente, ligamento suspensor del cristalino, periostio y piel (9).
Manifestaciones clínicas
Esqueléticas: la dolicoestenomelia (extremidades largas y finas). La aracnodactilia. La cifoescoliosis y de la deformidad asimétrica del tórax. La talla elevada con una relación anormalmente baja del segmento superior (SS) con respecto el segmento inferior (SI) SS= segmento por encima de la sínfisis pubiana SI, por debajo de la sínfisis pubiana. Relación SS/SI (VM= 0,92), debida a la longitud excesiva de las extremidades inferiores. Pectus excavatum o carinatum. Articulaciones laxas que incluye al genu recurvatum. Pie plano. Dolicocefalia. Paladar ojival. Rostro largo y estrecho. En algunos pacientes, pero no en todos, hay hiperextensibilidad articular. Se encuentran presentes, los signos de Steinberg que consiste en que siendo la palma de la mano estrecha y el pulgar largo e hiperextensible esto permite que este dedo se extienda por fuera del borde cubital, y el signo de la muñeca, debido a que la combinación de una muñeca estrecha y de dedos largos, permite la superposición del meñique y del pulgar. Los dedos grandes del pie están alargados.
Oculares
La ectopia lentis bilateral (75 % de los casos) es uno de los signos distintivos de la afectación ocular. Los ligamentos suspensores, cuando se visualizan con la lámpara de hendidura, son redundantes, atenuados y a menudo rotos (10). Los ligamentos inferiores son los afectados con mayor frecuencia, de aquí que el desplazamiento del cristalino, sea en sentido superior, con iridodonesis (temblor del iris) asociada. Las lentes son pequeñas y esféricas. La miopía es frecuente y severa, debido a que la órbita es de longitud anormal, y también se observa el desprendimiento espontáneo de la retina.
Cardiovasculares
La dilatación aórtica, con frecuencia de la aorta ascendente se encuentra en relación con una debilidad innata de la túnica media del vaso, con subsecuente degeneración. Se observa el aneurisma disecante o la combinación de dilatación y disección con eventual ruptura aórtica. La arteria pulmonar está afectada con menos frecuencia y constituye la denominada "dilatación idiopática de la arteria pulmonar". La dilatación aórtica puede acompañarse de insuficiencia valvular aórtica. Se acompaña con frecuencia de "prolapso valvular mitral" con regurgitación mitral por redundancia de la válvula y la calcificación del anillo mitral. La ecocardiografía se ha convertido en una exploración indispensable y de gran valor, en el diagnóstico de la dilatación aórtica, la disección, la insuficiencia aórtica y el prolapso de la válvula mitral.
Otras características
La hernia inguinal. Las manifestaciones pulmonares: quistes pulmonares, enfisema, neumotórax espontáneo. Los músculos esqueléticos son hipotónicos. Las estrías por distensión (en las áreas pectoral, deltoidea, nalgas y muslos). En ciertas variantes se encuentra "elastosis perforante serpiginosa".
Patología: los cambios más frecuentes se encuentran en la túnica media de los grandes vasos y de las válvulas cardíacas, pero sin que se describan anormalidades histológicas específicas. Los cambios precoces corresponden a la denominada "necrosis medio quística de Erdheim". La dilatación difusa de la aorta ascendente y la insuficiencia aórtica son las consecuencias que se observan frecuentemente, así como la transformación mixomatosa de las válvulas cardíacas, especialmente de la mitral. Sin embargo, se ha sostenido que el defecto primario del tejido conectivo en el síndrome de Marfan se encuentra en la fibra elástica aun cuando también se ha planteado que puede existir un defecto primario que implique al colágeno.
DISCUSIÓN Y COMENTARIOS
La historia médica de Paganini con el testimonio de los facultativos que lo atendieron así como la evidencia aportada por los numerosos músicos de la época, ha permitido establecer con precisión que el virtuoso del violín, era portador de un síndrome de hipermovilidad articular, al cual se asociaban alteraciones somáticas y esqueléticas (asimetría torácica, escoliosis), pero que se encontraban presentes en un sujeto de talla media y en el cual las manos eran de forma y longitud normales.
La primera posibilidad diagnóstica es la de que se tratase de un síndrome de Ehlers-Danlos. Pero no se menciona que la hipermovilidad articular que constituye la manifestación cardinal de la enfermedad, estuviese acompañada de alteraciones cutáneas como la hiperextensibilidad, o de fragilidad tisular o de tendencia equimótica. Esta circunstancia plantea que se debe desechar la hipótesis de un Tipo I de SED o Gravis y más bien, considerar que se trataba del Tipo III o Tipo hipermóvil, en el cual la hiperestensibilidad dérmica es discreta y la cicatrización es mínima. Otra posibilidad a considerar es que se tratase del Tipo VIII o periodóntico, debido a la pérdida temprana de la dentadura y que cursa con manifestaciones cardinales de grado moderado. La pérdida dental según otros autores (8) podría ser imputable a estomatitis mercurial en relación con el tratamiento para la sífilis. Otros eventos que sufrió pueden imputarse al SED como son la lesión digital que padeció (lujación, inestabilidad articular), la hemoptisis (diátesis hemorrágica), la pérdida de la visión (por fragilidad de la esclerótica y de la retina).
La historia familiar no registra que sus antecesores sufrieran de un trastorno similar, de modo que habría que admitir que en el caso de Paganini ocurrió una "mutación de novo", la cual ha sido citada que puede ocurrir en el Tipo III o hipermóvil. La historia personal es la de un padecimiento que cursa desde la infancia hasta la muerte, con manifestaciones proteiformes que en esa época eran de naturaleza desconocida y por ende, debieron ser desconcertantes para muchos de los galenos que tuvieron a su cargo el cuidado del genial virtuoso.
La otra hipótesis, que ha sido sugerida es la de que se tratase de un síndrome de Marfan. En el cuadro clásico de este padecimiento figuran en primer lugar las alteraciones esqueléticas, la aracnodactilia, la talla alta, la dolicoestenomelia, la dolicocefalia, manifestaciones estas que no se encontraban presentes en el violinista. Presentaba el rasgo de la asimetría torácica (que puede observarse en ambas afecciones). Tampoco se refieren las manifestaciones oculares tempranas y muy importantes como son las asociadas con la "ectopia lentis bilateral" que es un signo distintivo presente en el 75 % de los casos. Por otra parte la pérdida de la visión fue tardía en el caso de Paganini.
Las complicaciones cardiovasculares más frecuentes en el síndrome de Marfan como son el aneurisma de la aorta ascendente y la disección aórtica, aun cuando no es posible excluirlas, sin embargo, en caso de haber existido, no llegaron a producir las situaciones catastróficas a las que habitualmente conducen. Walker y col. (23) han descrito el síndrome marfanoide de hipermovilidad en el cual se encuentran presentes rasgos marfanoides: extremidades largas y delgadas, aracnodactilia, contracturas fibrosas de los tendones y disminución de la grasa subcutánea, pectus excavatum, genu recurvatum. Estrías de la piel. Pero, no hay dislocación de las lentes. Puede encontrarse prolapso de la válvula mitral, pero también cursan con la acentuada hipermovilidad articular y la hiperestensibilidad de la piel que son elementos sugestivos de SED, pero que cursa sin afectación de la aorta y sin el desplazamiento de las lentes.
Otras consideraciones: "el cutis laxa": es otraafección del tejido conectivo en el que la piel de los pacientes cuelga, formando amplios pliegues, lo cual le confiere al enfermo una apariencia de envejecimiento prematuro. Las articulaciones no se encuentran afectadas habitualmente. Comprende la forma hereditaria primaria (autonómica dominante, recesiva o ligada al sexo), la secundaria a enfermedades al tejido conectivo y las formas secundarias. El elemento del tejido conectivo que se encuentre involucrado en "el cutis laxa" es la fibra elástica (24). Esta entidad no cabe considerarla en el caso de nuestro personaje.
El síndrome de hipermovilidad (Kirk y col.) (25), puede provocar molestias en el paciente que no permiten llegar a un diagnóstico definido.
El síndrome de hipermovilidad de ciertos profesionales tales como, bailarinas de ballet, los músicos, los deportistas y los contorsionistas, en los cuales se asocia una laxitud inherente de una variación normal con un grado de entrenamiento continuo y riguroso. En el caso de Paganini no cabe duda, que el factor entrenamiento jugó un papel como en muchos otros músicos.
Se anexa a la bibliografía correspondiente incluida en el texto, la bibliografía nacional encontrada.
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El testimonio del médico: una extraña apariencia (1831)
Son valiosísimas las informaciones suministradas por el médico de Paganini de nombre Francesco Bennati de París (6) quien hace la descripción acuciosa de la extraña figura y de ciertas características somáticas del violinista. De acuerdo con el doctor Bennati "Paganini era pálido, delgado y de mediana estatura, aun cuando sólo cuenta con 47 años de edad, su delgadez y la falta de dientes le ha ocasionado el hundimiento de la boca y hace que la barbilla, le sea más prominente, todo lo cual, le confiere el aspecto de representar mayor edad que la que tiene. A primera vista, su cabeza es voluminosa y está sostenida por un cuello largo y delgado, por lo cual ofrece una acentuada desproporción con sus delicadas extremidades".
Esta imagen extraña se acentuaba por su frente: "que es alta, ancha y cuadrada, su nariz aquilina, su boca irónica.... sus orejas amplias y protuberantes con la cavidad que era profunda del pabellón de la oreja, el pelo negro desgreñado que contrasta con la palidez de su piel... Su pecho es estrecho y redondeado; su lado izquierdo es ligeramente menos amplio que el lado derecho y está ligeramente deprimido en su parte superior. La respiración es igual y fácil, aun cuando el lado derecho se distiende algo más que el izquierdo.... Permítaseme hacer notar, la manera como él sujeta y coloca su violín o la posición en la cual a veces pone su brazo, y entonces dígame si hay algún artista que sea capaz de imitarlo. Por ejemplo, quien otro, para producir cierto efectos, podría ser capaz de cruzar sus codos y colocarlos casi uno sobre el otro, delante de su pecho..."
"¿Dónde más, excepto en Paganini encontrarnos una disposición natural que facilite prodigiosamente su ejecución: su hombro izquierdo se encuentra en una posición de una pulgada más alta que el otro, lo cual cuando él se pone de pie y sus brazos le cuelgan hace que el derecho parezca más largo que el izquierdo? Y la extensibilidad de los ligamentos capsulares de ambos hombros, la flojedad o relajamiento de los ligamentos que conectan las muñecas con el antebrazo, los carpos a los metacarposy a las falanges ¿Quién más tendrá estas (características) y así tener la habilidad para hacer lo que hace?.... Sus manos no son desproporcionadas en tamaño, pero tienen el doble de alcance por la extensibilidad que logra por todas sus partes. Por ejemplo, él es capaz de impartir a las primeras falanges de los dedos de su mano izquierda... un extraordinario movimiento de flexión, a los cuales sin mover la mano, los conduce con una dirección lateral a su flexión natural y esto (lo hace) con facilidad, precisión y rapidez. La naturaleza lo debe haber dotado de una disposición orgánica ajustada a una práctica perfecta...."
En síntesis, de acuerdo con esta precisa descripción que nos hace Bennati quedan puestas en relieve una serie de características somáticas peculiares que poseía Paganini: 1. Las alteraciones somáticas y esqueléticas (las orejas amplias y protuberantes, con la cavidad auditiva profunda, el volumen de la cabeza y las citadas características faciales, la asimetría del tórax, el cual es descrito como estrecho, redondeado y deprimido, la elevación del hombro izquierdo). 2. La hipermovilidad y la flojedad de las articulaciones, por él mencionadas. 3. Además cabe la posibilidad de que la enfermedad periodóntica que sufrió, con pérdida temprana de la dentadura, pudiera ser otra manifestación ligada al mismo padecimiento. La elevación del hombre izquierdo con respecto al derecho, es un dato sugestivo de que tenía cierto grado de cifoescoliosis. La hemorragia pulmonar (1833) puede relacionarse con afección broncopulmonar (con menos probabilidad TBCP) o con diátesis hemorrágica.
Genética, capacidad intrínseca y entrenamiento
Los hallazgos mencionados suministran una base para sustentar la tesis (7) de que el ilustre artista padecía de un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por ciertas anormalidades, especialmente por la hipermovilidad articular, así como por la flojedad que poseía este tejido en el artista.
Pero además, de la intervención del factor patológico mencionado, no es menos cierto, también que el entrenamiento a que se somete cualquier violinista contribuye al desarrollo de ciertas características somáticas que propenden a mejorar la ejecución. En Paganini se produjo una asociación de su extraordinaria capacidad innata como músico con un trastorno hereditario del tejido conectivo, a lo cual se le sumaron las habilidades adquiridas por el entrenamiento.
La patología
La salud de Paganini
Como ya se mencionó Paganini sufrió de mala salud precozmente, padecimientos que empezaron en la niñez, duraron toda su vida hasta la adultez y lo acompañaron hasta su muerte. Fueron innumerables los facultativos que le brindaron atención médica tales como, Magendie, Borda, Hahnemann, Martecchini (en Viena), Sirus Pirondi (en Marsella) y Francesco Bennati (en París), que lo examinaron en el curso de una existencia que estuvo plagada de achaques y de sufrimientos físicos. Llegó incluso, a suspender por motivo de sus enfermedades y dolencias los conciertos entre 1821 al 1823.
Rasgos somáticos
El aspecto general era muy llamativo y su figura era característica: extraña, bizarra, fantasmagórica, lo cual, lo hacía inconfundible, y que fuese observado por la gente, cuando deambulaba por la calle. La palidez cadavérica de su rostro, su pelo negro desgreñado, su delgadez, sus brazos colgantes, la disposición angulada de su cuerpo y la vestimenta oscura contribuían al aspecto demoníaco. Pero estas impresiones se esfumaban cuando el artista dejaba oír el sonido de su instrumento. En cuanto a su temperamento, era considerado como excesivamente nervioso. La talla: era de una talla mediana. Las manos: eran de forma y longitud normales. Pero de acuerdo con Guhr podía alcanzar más de 15 cm desde el índice hasta el dedo meñique, conservando el control del tercero y cuarto dedos. El testimonio del Dr. Martecchini de Viena es importante al respecto, así, al referirse a las características y condiciones de su mano izquierda, nos dice: "es asombroso lo que puede hacer con ella; el puede mover todas las articulaciones lateralmente y puede doblar hacia atrás al pulgar hasta tocar el dedo meñique. Mueve sus manos con tanta flexibilidad como si no tuviese músculos o huesos" (7).
El Dr. Sirus Pirondi anotó a su vez: "la clavícula está conformada de tal manera que le permite sostener al violín con firmeza con la ayuda de la barbilla, sin requerir el soporte de la mano izquierda, lo que le da una perfecta libertad técnica. La forma y blandura de su mano izquierda son realmente únicas; por ejemplo, el puede doblar el pulgar hacia atrás en un grado extraordinario y sin el más mínimo esfuerzo. Se pensó alguna vez, que sus dedos eran desusualmente largos, pero esto constituye un gran error. Ellos son de longitud normal en reposo pero muy delgados y finos. Al tocar, ellos pueden extender su alcance de una manera que sólo los sabios pueden explicar" (7). Entre los múltiples padecimientos que sufrió Paganini figura la sífilis, también padecía de tos persistente y en una oportunidad tuvo expectoración hemoptoica, sufría de molestias intestinales y presentaba los efectos del tratamiento mercurial para la sífilis (estomatitis). También tuvo problemas visuales (pérdida de la visión) y pérdida de la voz, que en los últimos años de su existencia llegó hasta alcanzar la afonía completa.
La hipótesis
En estos rasgos somáticos donde predomina la condición de la hipermovilidad de las articulaciones, se ha llegado a plantear la hipótesis de que Paganini padeciese de un trastorno hereditario del tejido conectivo, habiéndose postulado dos posibilidades: de que se tratase de un síndrome de Ehlers-Danlos (7) o bien de un síndrome de Marfan (8).
Es sobre esta hipótesis que nos vamos a permitir centrar la discusión: Paganini padecía de un trastorno hereditario del tejido conectivo
Estas enfermedades producen anomalías múltiples en diversos sistemas del organismo y están relacionadas con mutaciones en los genes correspondientes a los componentes del tejido conectivo o de sus enzimas y que en su mayoría se heredan según un patrón mendeliano simple (9-12).
El síndrome de Ehlers-Danlos (SED)
Mckusick (10) nos ha suministrado algunos datos históricos sobre esta afección. La primera descripción se le debe a Job van Meekeren (13), cirujano de Ámsterdam, quien describe en 1682, la gran distensibilidad de la piel que presentaba un joven paciente español, de 23 años de edad, el cual podía estirarse la piel que cubría el hemitórax derecho hasta la boca. Al autor ruso Tschernogobow en 1891 (14) se le ha reconocido, a posteriori, el mérito de haber hecho la primera descripción clínica de este síndrome, basada en el estudio de dos casos, donde señaló sus principales características y planteó como substratum la insuficiencia del tejido correctivo. Ehlers (1901) hizo hincapié en la laxitud articular y las hemorragias subcutáneas a que están predispuestos los pacientes (15) y Danlos (1908), destacó las tumoraciones que se desarrollan en el tejido subcutáneo (16).
La herencia dominante autosómica fue clasificada en ciertos tipos a los cuales se han añadido, otras formas autosómicas recesivas y uno es de un tipo recesivo ligado al cromosoma X, así como también, se reconoció la heterogeneidad genética del SED (10). Beighton (17) inicialmente en una monografía sobre la enfermedad (1970), clasificó el SED en 5 formas clínicas diferentes, las cuales han sido extendidas en el presente hasta 10 tipos (1989) (18). En la denominada "clasificación de Berlin (1986),se dividió el síndrome en 11 tipos y posteriormente, se simplificó a 6 tipos, la cual se conoce como la "clasificación de Villefranche". Pero estas clasificaciones revisten un carácter provisional debido a las investigaciones que se encuentran en curso y que irán esclareciendo y aumentando el conocimiento sobre este síndrome.
Se ha sugerido que el defecto atañe a la red del colágeno y en algunos tipos se ha establecido que existe un defecto a nivel molecular. De esta manera, este constituye el primer defecto hereditario del colágeno, que ha sido dilucidado a nivel molecular, fuera de la alcaptonuria (10).
Etiología
El SED es un defecto desconocido de la biosíntesis del colágeno y que, como ya se mencionó, en la mayoría de los casos se relaciona con una trasmisión autosómica dominante. El colágeno es una proteína resistente y fibrosa que juega un papel esencial en la unión, la consolidación de las células y la que proporciona elasticidad a los tejidos corporales. Es una afección rara, estimándose su prevalencia en 1 por cada 5 000 o 10 000 sujetos vivos, que afecta a hombres y mujeres de todas las razas y grupos étnicos. Se han registrado cerca de 500 pacientes en la literatura mundial. La prevalencia en el sur de Inglaterra de todas las formas del padecimiento es de 1 entre 160 000 (19).
El defecto del colágeno se caracteriza por la debilidad del tejido conectivo. Se asocia con frecuencia a la disfunción mecánica y a la hipermovilidad articular, hecho medular del síndrome hereditario clásico "del SED". Se han registrado 10 tipos de SED, algunos de los cuales incluyen algunos subtipos. En algunos de estos se han encontrado defectos moleculares. En el término colágeno se incluyen una familia de proteínas que comprende, al menos 15 diferentes moléculas, cuyas sub-unidades (cadenas alfa) son los productos de al menos 18 genes (18,20). Los colágenos más importantes desde el punto de vista mecánico son los tipos I, II, y III y posiblemente el V (18).
La estructura de todos los colágenos de este grupo principal son similares. Todos son sintetizados inicialmente, en formas de elevado peso molecular, conocidas como procolágenos. Estos procolágenos intersticiales contienen dos clases de dominios estructurales, el colágeno triple helix y el dominio globular.
El tipo I, es el principal componente de los tendones, ligamentos y cápsulas articulares y está asociado con una fuerza ténsil elevada. El tipo II, se encuentra en el cartílago, y su estructura está diseñada para resistir el estrés compresivo. El tipo III, se encuentra asociado con el tipo I y se halla en concentraciones elevadas en los tejidos que son extensibles: intestino piel, vasos sanguíneos. El tipo V se encuentra en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos conectivos blandos. Estos tipos constituyen los denominados colágenos intersticiales, que forman fibrillas alargadas con estriaciones transversales, con una periodicidad de 67 nm, visibles al microscopio electrónico (18). El tipo IV está limitado en su distribución a la laminae de las membranas basales.
La estructura de los colágenos intersticiales: los polímeros adoptan una estructura en forma de cuerdas y la disposición de las fibrillas y fibras, es en espirales, helicoidales, las cuales suministran la esencia de las propiedades mecánicas que poseen.
La síntesis del colágeno: es un proceso muy complejo que involucra numerosos estadíos, después que los componentes de las cadenas alfa hayan sido sintetizados intracelularmente.
El SED es como ya se mencionó un trastorno hereditario del tejido conectivo que se caracteriza por una tetralogía clínica: la hipermovilidad articular, la extensibilidad dérmica, la fragilidad tisular, las cicatrices cutáneas y la diátesis hemorrágica. Este síndrome de hipermovilidad es debido a la laxitud articular, la cual es capaz de engendrar múltiples complicaciones que producen un cuadro clínico muy proteico.
Tipo I. Forma severa o gravis
Criterios mayores: las manifestaciones cardinales (21).
Este trastorno del tejido conectivo se caracteriza por 1. La hipermovilidad articular (90 %). 2. La hiperextensibilidad de la piel (90 %) sin que ésta sea laxa. 3. La fragilidad tisular (90 %) (dermatorexis)que conduce a la escisión fácil de la piel y a la formación de cicatrices anchas y delgadas (atróficas): conocidas como papiráceas o en "papel de cigarrillo", con una pigmentación oscura sobre las prominencias óseas (especialmente en rodillas y codos) y 4. La historia familiar.
Criterios menores: 1. La piel es blanda y aterciopelada como gamuza húmeda. 2. Los pseudotumores moluscoides que son tumoraciones (organización y calcificación de hematomas) que se encuentran en la vecindad de las áreas de presión y de cicatrización. 3. Los esferoides calcificados subcutáneos (visibles a los RX) que son palpables como nódulos duros, numerosos, parecidos a granos de arroz, en los antebrazos y espinillas. 4. Tendencia a las magulladuras, a las equimosis y a las hemorragias. 5. Hipotonía muscular y retraso del desarrollo muscular. 6. Complicaciones debidas a la hipermovilidad articular (esguinces, lujaciones, sublujaciones, pes planus). 7. Manifestaciones ligadas a la extensibilidad y fragilidad tisular (hernia hiatal, prolapso anal, divertículos, etc.). 8.Complicaciones quirúrgicas: eventraciones. 9. Acrocianosis y fenómeno de Raynaud. 10. Elastosis perforans serpiginosa: una condición rara, de etiología desconocida que cursa con pápulas eritematosas, queratósicas, de configuración serpiginosa. 11. Orejas salientes y estirables. 12. Pliegues epicánticos. 13. La laxitud de las articulaciones de los hombros causan su inclinación y el cuello se observa alargado.
Rasgos clínicos: los rasgos clínicos y las complicaciones incluidas en los criterios anteriormente expuestos evidencian la heterogeneidad genética del síndrome y la variabilidad de su presentación clínica así como la de sus bases genéticas y moleculares (22). La piel tiende a escindirse con el menor trauma y a producir el tipo de cicatrices ya mencionadas.
Defectos bioquímicos: el defecto primario en los tipos más comunes del SED (I, II, III), todavía se desconoce, pero se han encontrado una variedad de alteraciones bioquímicas y morfológicas las cuales se han observado en pacientes seleccionados (12).
Tipo I (Gravis)
Se han encontrado mutaciones en las cadenas del colágeno proalfa 1 (V) o proalfa 2 (V), (COL5A1) (COL5A2) en algunas familias (9). Herencia autosómica dominante (AD).
Tipo II (Mitis)
Similar clínicamente al Tipo I, pero la piel es menos frágil. La base molecular es la misma. Herencia AD.
Tipo III (Hipermóvil)
Se caracteriza por la hiperestensibilidad articular. Tiene cicatrización normal, carecen de piel estirable y no presentan pseudo-tumores moluscoides. Herencia AD. La proporción de casos causados "de novo" se desconoce. El gen causal también se desconoce. En un pequeño subgrupo, se ha encontrado asociado con "haploinsuficiencia tenascina X (gen TNXB)". Estos pacientes tienen las típicas manifestaciones articulares, con piel blanda, sin hiperestensibilidad cutánea (20).
Tipo IV (Equimótico o vascular)
La piel es delgada, traslúcida con venas visibles. Las complicaciones más frecuentes son las rupturas visceral o vascular. Herencia AD. Defectos bioquímicos. Mutaciones en el gen que codifica el colágeno de Tipo III (COL3A1): Síntesis, secreción o estructura anormal del colágeno tipo I.
Tipo V (Ligado al cromosoma X)
Es un tipo raro parecido al SED Tipo II pero este tiene herencia AD y en cambio el Tipo V está ligado al cromosoma X.
Tipo VI (óculo-escoliótica)
La piel es suave, hay hipotonía muscular, escoliosis, laxitud articular. Fragilidad ocular y vascular. El defecto bioquímico: el colágeno es deficiente en hidroxilisina por un defecto en la lisil hidroxilasa (PLOD): procolágenos lisil 2 – oxuglutarato 5 – dioxigenasa.
Tipo VII (Artrocalasia-múltiple congénita)
Presenta una laxitud articular extrema: sub tipos VII-A, VII-B. En el VII –C se presenta una acentuada fragilidad de la dermis o Dermatosparaxis humana. En los tipos VII- A-B se encuentran involucrados los genes del colágeno tipo I (COL1A1 o COL1A2). En el Tipo VII-C se ha observado un defecto de la peptidasa procolágeno. Herencia en los Tipos VIIA- B: AD, en el Tipo VII-C: herencia autosómica recesiva (AR).
Rasgos clínicos de los subtipos de SED
Modificada de Beighton (18)
Manifestaciones clínicas
Hiperestensibilidad dérmica con textura blanda, aterciopelada, pastosa. Cicatrización distrófica. Tendencia a las equimosis (magulladuras). Hipermovilidad articular. Fragilidad del tejido conectivo.
Tipos más frecuentes
Tipo I. Gravis. Manifestaciones cardinales en grado severo. Subtipo clásico
Tipo II. Mitis. Manifestaciones cardinales en grado leve. Subtipo clásico.
Tipo III. Hipermóvil. Manifestación cardinal: hipermovilidad. Hiperextensibilidad dérmica moderada. Cicatrización mínima.
Tipo IV. Tipo vascular o de Sack Barabas o equimótico. Tendencia equimótica severa, hiperpigmentación y cicatrización. Piel delgada, traslúcida con plexos venosos prominentes. Ruptura vascular. Ruptura colónica y de útero. Apariencia facial característica (cara estrecha, nariz delgada, ojos prominentes). Estigmas variables.
Tipo V. Tipo ligado al cromosoma X infrecuente: Manifestaciones cardinales en grado moderado.
Tipo VI. Oculoescoliótica. Manifestaciones cardinales en grado severo. Afectación ocular (Fragilitas Oculi, micro córnea, perforación esclerótica). Escleróticas azules.
Tipo VII. Artrocalasia múltiple congénita. Manifestaciones cardinales con acentuada movilidad articular. Lujaciones articulares múltiples. Estatura pequeña.
Tipo VIII. Periodontal Tipo infrecuente. Manifestaciones cardinales en grado moderado. Periodontitis juvenil severa, retracción gingival, pérdida precoz de la dentadura.
Tipo IX. Síndrome "cuerno occipital": anteriormente. En la actualidad trastorno del transporte del cobre.
Tipo X. Con déficit fibronectina. Tipo infrecuente. Manifestaciones cardinales con textura de la piel normal. Petequias. Striae distensae. Defecto de agregación plaquetaria corregido por fibronectina.
Complicaciones del SED
Las complicaciones se producen en casi todo el organismo y tiene como substratum la extensibilidad y fragilidad del tejido conectivo. De aquí, se derivan numerosos defectos (16).
1. Manifestaciones articulares: La mayoría se observan en el tipo I (Gravis) y el en Tipo II (Mitis) y consisten en: 1.Lujaciones (20 %), que ocurren en los dedos incluso en el pulgar, en las articulaciones de los codos, hombros, temporomaxilar, rótula, cadera (lujación congénita) 2. Derrame articulares (20 %) de rodillas, tobillos, codos, dedos. Los derrames son un rasgo frecuente en el SED ligado al cromosoma X. 3. Inestabilidad (20 %) del tobillo, rodilla y otros. 4. Anormalidades de la columna vertebral: cifoescoliosis (20 %), columna torácica recta. Asimetría torácica (20 %): esternón deprimido, uniones condroesternales prominentes y otras. 6. Deformidad del pie: Pes planus (50 %), talipes equinovarus (5 %-10 %). 7. Osteoartritis (20 %) más frecuente en la tercera o cuarta década de la vida. 8. Bursitis (8 %-10 %). 9. Calambres musculares (40 %-50 %).
Sistema de Beighton-Horan (18,21)
Este sistema propone una semicuantificación de la laxitud articular mediante un sistema de puntos el cual ha sufrido posteriormente modificaciones: 1)Dorxiflexión pasiva de los dedos meñiques a más de 90º (un punto para cada mano) – dos puntos. 2) Oposición pasiva de los pulgares a los aspectos flexores del antebrazo (1 punto para cada pulgar) – 2 puntos. 3) Hiperextensión de los codos a más de 10º (1 punto para cada codo) – 2 puntos. 4) Hiperextensión de la rodilla a más de 10º (1 punto para cada rodilla) – 2 puntos. 5) Flexión hacia delante del tronco con las rodillas en plena extensión, de modo que las palmas de las manos, descansen planas en el piso – 1 punto. El puntaje oscila entre 0 y 9, la puntuación más alta denota mayor laxitud articular.
2. Complicaciones no articulares
2.1.Cardiovasculares. La acrocianosis es frecuente (20 %-30 %) mientras que no lo es el fenómeno de Raynaud (5 %), sabañones (lesiones criogénicas), venas varicosas (20-30). Soplos inocentes (asimetría torácica). Inicialmente se consideró que los defectos cardíacos estructurales no constituían un rasgo fundamental del SED. Pero, en la actualidad, se reconoce que se presentan con frecuencia en el tipo clásico SED, tanto el prolapso de la válvula mitral, como la dilatación de la raíz aórtica (9). Estas complicaciones, con disección aórtica y ruptura de grandes arterias se observan en el tipo IV, infrecuente, el denominada "arterial" de SED.
2.2.Neurológicas. Las anomalías vasculares intracraneanas no son frecuentes pero muy peligrosas, por la posibilidad de producir sangrado intracraneal. Son probablemente debidas a la distensibilidad y fragilidad de las paredes vasculares, a las cuales, se asocia la tendencia hemorrágica.
2.3.Gastrointestinales. Estas alteraciones se relacionan con la excesiva laxitud del tejido. Entre las complicaciones más frecuentes de este género se encuentran las hemorragias gastrointestinales: hematenesis y melena (< 10 %), la perforación espontánea del intestino (< 2 %), hernia hiatal, divertículos (gástricos, duodenales, yeyunales y colónicos), prolapso rectal (5 %), hernias externas (25 %).
2.4.Oftalmológicas. La afectación del tejido conectivo de la esclerótica se acompaña de distorsión del globo ocular y de miopía (5 %-10 %), estrabismo convergente o divergente (5 %- 10 %), que se atribuye a la laxitud de los tendones de los músculos extrínsecos del ojo, miopía, perforación de la esclerótica y pérdida de la visión (en el tipo VI SED), relacionadas con la fragilidad de la esclerótica y de la retina (desprendimiento).
2.5.Dentales y orales. Están constituidas por anomalías estructurales y de desarrollo (< 5 %) como el paladar ojival y estrecho, así como, el apiñamiento dental, los cuales constituyen rasgos no específicos que se encuentran presentes en la mayor parte de los trastornos hereditarios del tejido conectivo. La enfermedad periodóntica o periodontitis juvenil, ocurre en el subtipo raro VIII de SED (10), pero ahora también se le reconoce como una manifestación potencial del tipo clásico del SED, tipo I y II (21). Esta condición provoca la pérdida temprana de la dentadura. El signo de Gorlin consiste en la habilidad para tocarse la punta de la nariz con la punta de la lengua (hiperelasticidad de la membrana de la mucosa).
2.6.Obstétricas y ginecológicas. Hemorragia antepartum (5 %) y pos partum en las cuales puede ser difícil de conseguir la hemostasia, prolapso uterino (< 5 %), prematuridad (10 %), en relación con la ruptura prematura de las membranas fetales (anormalidades estructurales), la laxitud articular conduce a la dislocación del pubis, hernias.
En la patología sobre los rasgos histológicos, no se ha llegado a establecer un consenso en el SED. Se han descrito anormalidades morfológicas de las fibras colágenas, aumento del tejido elástico del corium, así como anormalidades de las paredes vasculares, las cuales constituyen la base para la diátesis hemorrágica. Sin embargo, se ha postulado que el defecto básico reside en las fibras colágenas y este defecto genético del colágeno constituiría la falla primaria del padecimiento (12). Este defecto explicaría también la fragilidad tisular.
Síndrome de Marfan
Este síndrome fue descrito 1896 por el ilustre profesor de la pediatría francesa Antoine Bernard- Jean Marfan (1858-1942) en el año de 1896 (10) en que describió la condición como dolicoestenomelia (extremidades, largas y finas). Achard, le agregó el término de aracnodactilia, (1902) para referirse a la característica disposición de "dedos en araña". Salle reportó la afectación cardiovascular en 1912. Boerger señaló la "ectopia lentis" como otra importante característica del síndrome en 1914. Weve (1931) demostró la naturaleza hereditaria del síndrome y lo relacionó con un trastorno del tejido mesenquimatoso. Baer, Taussig, y Openheimer describieron la complicación cardiovascular más importante que es la dilatación aórtica y la disección de este vaso en 1943.
Etiología
El síndrome constituye una entidad que tiene, una historia familiar, cursa con una serie de manifestaciones clínicas que Mc Kusick (10) haintegrado con precisión. Algunas son esenciales para establecer el diagnóstico; como son las que afectan a tres sistemas orgánicos, las esqueléticas, las oculares y las cardiovasculares, requiriéndose al menos dos de ellas y preferiblemente las tres para establecer un diagnóstico firme. Es un trastorno con trasmisión autosómica dominante. La prevalencia se estima en 1 en 66 000 habitantes para la mayoría de las poblaciones (19).
Existe una variabilidad genética que cursa con diversidad clínica y que implica una anormalidad estructural del tejido conectivo. En alrededor del 80 % de los pacientes con síndrome de Marfan (9) hay antecedentes familiares positivos; en los restantes el síndrome es el resultado de una mutación nueva, en el ovocito o en el espermatozoide de los progenitores.
El síndrome de Marfan se debe a la mutación heterocigótica en el gen de la fibrilina (FBN1) elemento constitutivo principal de las microfibrillas de la matriz extracelular, la cual fue descubierta en 1986 y que abunda en los tejidos que están más afectados por el síndrome de Marfan: aorta ascendente, ligamento suspensor del cristalino, periostio y piel (9).
Manifestaciones clínicas
Esqueléticas: la dolicoestenomelia (extremidades largas y finas). La aracnodactilia. La cifoescoliosis y de la deformidad asimétrica del tórax. La talla elevada con una relación anormalmente baja del segmento superior (SS) con respecto el segmento inferior (SI) SS= segmento por encima de la sínfisis pubiana SI, por debajo de la sínfisis pubiana. Relación SS/SI (VM= 0,92), debida a la longitud excesiva de las extremidades inferiores. Pectus excavatum o carinatum. Articulaciones laxas que incluye al genu recurvatum. Pie plano. Dolicocefalia. Paladar ojival. Rostro largo y estrecho. En algunos pacientes, pero no en todos, hay hiperextensibilidad articular. Se encuentran presentes, los signos de Steinberg que consiste en que siendo la palma de la mano estrecha y el pulgar largo e hiperextensible esto permite que este dedo se extienda por fuera del borde cubital, y el signo de la muñeca, debido a que la combinación de una muñeca estrecha y de dedos largos, permite la superposición del meñique y del pulgar. Los dedos grandes del pie están alargados.
Oculares
La ectopia lentis bilateral (75 % de los casos) es uno de los signos distintivos de la afectación ocular. Los ligamentos suspensores, cuando se visualizan con la lámpara de hendidura, son redundantes, atenuados y a menudo rotos (10). Los ligamentos inferiores son los afectados con mayor frecuencia, de aquí que el desplazamiento del cristalino, sea en sentido superior, con iridodonesis (temblor del iris) asociada. Las lentes son pequeñas y esféricas. La miopía es frecuente y severa, debido a que la órbita es de longitud anormal, y también se observa el desprendimiento espontáneo de la retina.
Cardiovasculares
La dilatación aórtica, con frecuencia de la aorta ascendente se encuentra en relación con una debilidad innata de la túnica media del vaso, con subsecuente degeneración. Se observa el aneurisma disecante o la combinación de dilatación y disección con eventual ruptura aórtica. La arteria pulmonar está afectada con menos frecuencia y constituye la denominada "dilatación idiopática de la arteria pulmonar". La dilatación aórtica puede acompañarse de insuficiencia valvular aórtica. Se acompaña con frecuencia de "prolapso valvular mitral" con regurgitación mitral por redundancia de la válvula y la calcificación del anillo mitral. La ecocardiografía se ha convertido en una exploración indispensable y de gran valor, en el diagnóstico de la dilatación aórtica, la disección, la insuficiencia aórtica y el prolapso de la válvula mitral.
Otras características
La hernia inguinal. Las manifestaciones pulmonares: quistes pulmonares, enfisema, neumotórax espontáneo. Los músculos esqueléticos son hipotónicos. Las estrías por distensión (en las áreas pectoral, deltoidea, nalgas y muslos). En ciertas variantes se encuentra "elastosis perforante serpiginosa".
Patología: los cambios más frecuentes se encuentran en la túnica media de los grandes vasos y de las válvulas cardíacas, pero sin que se describan anormalidades histológicas específicas. Los cambios precoces corresponden a la denominada "necrosis medio quística de Erdheim". La dilatación difusa de la aorta ascendente y la insuficiencia aórtica son las consecuencias que se observan frecuentemente, así como la transformación mixomatosa de las válvulas cardíacas, especialmente de la mitral. Sin embargo, se ha sostenido que el defecto primario del tejido conectivo en el síndrome de Marfan se encuentra en la fibra elástica aun cuando también se ha planteado que puede existir un defecto primario que implique al colágeno.
DISCUSIÓN Y COMENTARIOS
La historia médica de Paganini con el testimonio de los facultativos que lo atendieron así como la evidencia aportada por los numerosos músicos de la época, ha permitido establecer con precisión que el virtuoso del violín, era portador de un síndrome de hipermovilidad articular, al cual se asociaban alteraciones somáticas y esqueléticas (asimetría torácica, escoliosis), pero que se encontraban presentes en un sujeto de talla media y en el cual las manos eran de forma y longitud normales.
La primera posibilidad diagnóstica es la de que se tratase de un síndrome de Ehlers-Danlos. Pero no se menciona que la hipermovilidad articular que constituye la manifestación cardinal de la enfermedad, estuviese acompañada de alteraciones cutáneas como la hiperextensibilidad, o de fragilidad tisular o de tendencia equimótica. Esta circunstancia plantea que se debe desechar la hipótesis de un Tipo I de SED o Gravis y más bien, considerar que se trataba del Tipo III o Tipo hipermóvil, en el cual la hiperestensibilidad dérmica es discreta y la cicatrización es mínima. Otra posibilidad a considerar es que se tratase del Tipo VIII o periodóntico, debido a la pérdida temprana de la dentadura y que cursa con manifestaciones cardinales de grado moderado. La pérdida dental según otros autores (8) podría ser imputable a estomatitis mercurial en relación con el tratamiento para la sífilis. Otros eventos que sufrió pueden imputarse al SED como son la lesión digital que padeció (lujación, inestabilidad articular), la hemoptisis (diátesis hemorrágica), la pérdida de la visión (por fragilidad de la esclerótica y de la retina).
La historia familiar no registra que sus antecesores sufrieran de un trastorno similar, de modo que habría que admitir que en el caso de Paganini ocurrió una "mutación de novo", la cual ha sido citada que puede ocurrir en el Tipo III o hipermóvil. La historia personal es la de un padecimiento que cursa desde la infancia hasta la muerte, con manifestaciones proteiformes que en esa época eran de naturaleza desconocida y por ende, debieron ser desconcertantes para muchos de los galenos que tuvieron a su cargo el cuidado del genial virtuoso.
La otra hipótesis, que ha sido sugerida es la de que se tratase de un síndrome de Marfan. En el cuadro clásico de este padecimiento figuran en primer lugar las alteraciones esqueléticas, la aracnodactilia, la talla alta, la dolicoestenomelia, la dolicocefalia, manifestaciones estas que no se encontraban presentes en el violinista. Presentaba el rasgo de la asimetría torácica (que puede observarse en ambas afecciones). Tampoco se refieren las manifestaciones oculares tempranas y muy importantes como son las asociadas con la "ectopia lentis bilateral" que es un signo distintivo presente en el 75 % de los casos. Por otra parte la pérdida de la visión fue tardía en el caso de Paganini.
Las complicaciones cardiovasculares más frecuentes en el síndrome de Marfan como son el aneurisma de la aorta ascendente y la disección aórtica, aun cuando no es posible excluirlas, sin embargo, en caso de haber existido, no llegaron a producir las situaciones catastróficas a las que habitualmente conducen. Walker y col. (23) han descrito el síndrome marfanoide de hipermovilidad en el cual se encuentran presentes rasgos marfanoides: extremidades largas y delgadas, aracnodactilia, contracturas fibrosas de los tendones y disminución de la grasa subcutánea, pectus excavatum, genu recurvatum. Estrías de la piel. Pero, no hay dislocación de las lentes. Puede encontrarse prolapso de la válvula mitral, pero también cursan con la acentuada hipermovilidad articular y la hiperestensibilidad de la piel que son elementos sugestivos de SED, pero que cursa sin afectación de la aorta y sin el desplazamiento de las lentes.
Otras consideraciones: "el cutis laxa": es otraafección del tejido conectivo en el que la piel de los pacientes cuelga, formando amplios pliegues, lo cual le confiere al enfermo una apariencia de envejecimiento prematuro. Las articulaciones no se encuentran afectadas habitualmente. Comprende la forma hereditaria primaria (autonómica dominante, recesiva o ligada al sexo), la secundaria a enfermedades al tejido conectivo y las formas secundarias. El elemento del tejido conectivo que se encuentre involucrado en "el cutis laxa" es la fibra elástica (24). Esta entidad no cabe considerarla en el caso de nuestro personaje.
El síndrome de hipermovilidad (Kirk y col.) (25), puede provocar molestias en el paciente que no permiten llegar a un diagnóstico definido.
El síndrome de hipermovilidad de ciertos profesionales tales como, bailarinas de ballet, los músicos, los deportistas y los contorsionistas, en los cuales se asocia una laxitud inherente de una variación normal con un grado de entrenamiento continuo y riguroso. En el caso de Paganini no cabe duda, que el factor entrenamiento jugó un papel como en muchos otros músicos.
Se anexa a la bibliografía correspondiente incluida en el texto, la bibliografía nacional encontrada.
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